对美国食品和药物管理局生物类似药ManBetX体育可
作者:ManBetX体育 来源:未知 发布日期:2019/02/05 浏览次数:

  美国食品和药物管理局(FDA)于2017年1月发布了“行业指南:证明与参照药具有可互换性时的考虑事项”的草案,并公开征求意见。此次草案旨在帮助申办者证明蛋白制品与参照药具有可互换性,以支持其按照公共健康服务法案(PHSA)351(k)提交上市许可或补充申请。本文结合FDA历年来生物类似药相关指南文件,重点对草案中生物类似药可互换性的概念和要求进行解读,以供我国在制订生物类似药监管法规时参考。

  2010年,美国推出了《生物制品价格竞争和创新法案》(BPCI法案),对原有的公共健康服务法案(PHSA)和其他法规做出了修订,在PHSA 351 (k)章节中初步确立了生物类似药或可互换性生物类似药的简化审批途径。此后,美国食品和药物管理局(FDA)制定发布了一系列生物类似药的指导原则[1-8],其中有证明生物相似性时的质量考虑[4]、科学考虑[3],也有对生物类似药临床药理试验相关概念的讨论[7],乃至制定了专门针对生物类似药临床药理学研究的详细指导原则[9,10]。截止2017年1 月,美国已有4种生物类似药通过FDA审批进入市场,但这些产品均不具有可互换性,而且FDA尚未对生物类似药的可互换性建立标准。

  2017年1月17日,FDA发布《行业指南:证明与参照药具有可互换性时的考虑事项》(Guidance for industry:considerations in demonstrating interchangeability with a reference product)的草案[11],并公开征求意见,截止日期为2017年3月20日。直到2017年11月底,该指南尚未定稿。该指南草案主要由FDA 的药品审评与研究中心(CDER)下属的医疗政策办公室起草,并得到生物制品审评与研究中心(CBER)的协助。指南中重点关注的是治疗用的蛋白类生物制品,阐述了论证生物相似药与参照药具有可互换性过程中需要考虑的重要科学事项。该指南草案分为9个章节,主要内容包括以下5个方面:(1)证明可互换性需要的数据和资料;(2)证明可互换性研究的设计和分析中的考虑事项;(3)互换研究中如何应用美国已获批的参照药;(4)包装、容器密闭系统和给药装置的设计中的考虑事项;(5)上市后安全性监测中的考虑事项。本文将依据该指导原则,并结合FDA已发布的关于生物类似物其他几个指导原则, 从生物类似药的监管形势、可互换性概念以及证明要求3个方面进行解读。

  生物仿制药与化学仿制药相比具有高度复杂性。首先,ManBetX体育。化学药通常是化学合成,而生物药通常是应用细胞或生物体进行生物合成;其次,化学药多是小分子,相对分子质量一般不到1000,而生物药的分子大小要大百倍至上千倍,如抗体药的相对分子量高达15万。另外,化学药的结构相对稳定,而生物药的结构要复杂得多而且易变,如蛋白类药物的三维结构等。生物药的复杂性决定了生物仿制药与参照药做到结构以及疗效、安全性完全一致几乎不可能,仿制品只能与参照药尽可能地接近,做到高度类似,因此称为“生物类似药”(biosimilar),而不是“生物仿制药”。

  生物类似药的高度复杂性对监管带来了很多挑战。欧美对于生物类似药的很多监管也并不一致。例如,基于生物类似药与原研产品的高度等效性,世界卫生组织(WHO)和欧洲药品管理局(EMA)认为生物类似药获批后可以直接使用原研产品的通用名,但FDA考虑到生物类似药的结构复杂性、安全性和有效性仍具有的一些不确定性,批准的生物类似药的通用名会在原研产品后加4个字母的后缀,例如:Zarix(filgrastim-sndz)、

  在美国,对于小分子的化学仿制药,一般情况下药剂师可以在不需要获得处方医生允许的情况下,直接将处方中的原研药品更换为仿制药,这种更换有可能是出于降低药品费用的考虑,也可能是因为保险公司的报销要求等。但是对于生物类似药,必须在FDA已经批准该生物类似药具有可互换性的前提下,药剂师才能在不经过处方医生允许的情况下进行更换。而且,各个州的法规还并不完全一致。因此,我们可以看出FDA对于生物类似药是非常谨慎的,FDA提出了两个层次的要求,证明生物相似性是基本要求,可互换性是更高要求。2015年3月6日,FDA批准了首个生物类似药非格司亭(filgrastim-sndz)。截至2017年12月15日,FDA已经批准了9个生物类似药,但无一个具有可互换性,可见这一要求难度之高。

  到目前为止,欧盟没有明确提出生物类似药的“可互换性” 的概念,但是多个国家,如英国、法国、德国、意大利等,都明令禁止药剂师对生物类似药进行直接替换。

  首先,根据PHSA 351(k)(2),FDA对于生物类似药的定义是与参照品高度类似的生物制品,仅在无临床活性部分存在微小差异,而且该生物制品与参照药在安全性、纯度和含量上没有具有临床意义的差异。其次,根据PHSA 351(k)(4)和此次指南草案中的定义,要想证明生物类似药与参照药具有“可互换性”,在证明生物相似性的基础上,还需要进一步证明该药在任何特定的患者体内预计可产生与参照药相同的临床结果。对患者需要多次用药的生物制剂,试验药与参照药交替使用时在安全性和疗效上带来的风险不得大于单独使用参照药时的风险。很明显,从概念上看,可互换性与生物相似性相比,对仿制药物与参照药在结构、功能和安全性的相似性提出了更高的要求。

  证明生物类似药可互换性的要求如何证明生物类似药的可互换性是该指南草案的重点。对于多次给药的生物制剂,根据法规条款,申办者一般需要开展药物互换的临床研究,以说明试验药与参照药交替用药带来的安全性或有效性下降风险不大于单独使用参照药的风险。对于单次给药的生物制剂,一般不需要交替用药研究,但申办者需说明不需要此类数据的理由。

  关于交替用药研究,FDA鼓励申办方早期与其进行协商讨论,并提出一种灵活的试验设计方法,并详细阐述了试验终点的设定、试验方案的设计、患者人群、用药适应证和给药途径等多个方面的考虑要点。

  交替用药研究的首要终点应该考察试验药和参照药交替使用后对临床药动学/药效学(PK/PD)的影响,因为一般而言,PK/PD指标对免疫原性和(或)暴露量的变化最为敏感。临床PK/PD的检测方法应该在药物早期研发阶段即进行开发和验证, 验证中应同时考虑试验药和参照药。PD指标与疗效指标相比,对换药对降低疗效风险的影响反应更快、更加敏感。应针对试验目的设定科学合理的PD 终点。除了考察PK/PD指标,交替用药试验还可同时考察免疫原性和安全性。

  交替用药研究一般采用专门交替设计,前期的导入期采用参照药治疗,之后随机分为两组,一组为试验药和参照药交替使用(换药组),另一组仅使用参照药(非换药组)。具体的研究设计和分析方案应根据样本量、交替次数和持续时间、PK/PD和免疫原性样本取样、研究分析等因素来确定。其中, 确定交替次数和持续时间时应考虑治疗适应证、治疗剂量、每种药物的暴露时间,这些因素与免疫反应、安全性和有效性都密切相关。在换药组中,试验药和参照药应至少分别用药2次,即至少3次互换交替。而且最后一次交替应为参照药交替至试验药,而且最后一次交替后试验药的暴露时间应足够长(至少≥3个半衰期),以便洗脱参照药,从而能够对换药组的试验药PK进行分析并与非换药组进行比较。

  如果申办者希望用一个试验来同时证明药物的生物相似性和可互换性,则适合采用整体设计。其中包括两个部分:第一部分是验证试验药与参照药没有具有临床意义的差异,以证明生物相似性;达到首要终点进入第二部分,参照药组的受试者再随机分为两组,一组继续接受参照药(非换药参照药组),一组替换为试验药,并按照与专门交替设计相同的方式进行交替用药(换药组);而第一部分中的试验药组继续接受试验药,直至研究结束。其中可互换性的检验主要是比较换药组与非换药参照药组。整体设计要求既能充分证明临床相似性,又能充分验证PK/PD以证明可互换性。

  试验人群应足够敏感,以检测出换药组与非换药组的PK/PD、ManBetX体育,常见不良事件以及免疫原性的差异。FDA推荐申办者在换药试验中使用患者作为研究人群,因为更能模拟临床实践。如果考虑使用健康人群,应权衡利弊。有时出于临床和伦理考虑只能使用健康人群。FDA非常鼓励申办者在启动试验之前与FDA展开讨论。

  申办者应尽量采用有助于支持适应证外推的适应证进行试验。但需要注意的是,生物类似药只能获批与参照药相同的适应证或用途。如果参照药的某些适应证是通过加速审批途径获得批准的,而且需要通过上市后研究来进行验证,那么生物类似药的申办者应考虑研发该参照药已获批的其他适应证。

  如果参照药获批了多种给药途径,申办者应选择最能评估免疫反应对临床疗效影响的给药途径进行研究。采用免疫原性更强的给药途径(如皮下强于静脉)进行换药研究,以预测真实临床实践中的反应。

  截至2017年12月15日,FDA共计已发布了9个生物类似药相关的行业指南,其中阐述可互换性相关内容的只有《证明与参照药具有可互换性时的考虑事项》这份指南草案。该草案详细阐述了申办者在论证生物类似药与参照药具有可互换性时的科学考虑要点,规范了技术要求,为企业的研发和注册申请提供了科学和专业的指导,对美国生物类似药的监管具有重要指导意义[12]。2015年,我国出台了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》(以下简称指导原则)[13],为我国生物类似药评价与管理提供了基本原则[14]。但尚未提出生物类似药与参照药可互换性的问题,可在借鉴FDA出台的一系列生物类似药相关的技术指导指南的基础上,对我国生物类似药与原研药在临床上的互换研究制定相应的指南,尤其是比对过程的每一个环节均应有详细的流程,尽快跟上国际发展步伐,有效地促进我国生物类似药的研究和监管。

  [1]李文. 美国的生物类似药相关法规[N]. 中国医药报, 2015-04-07(004).

  [9]李伟,白玉. 美国生物类似物相关政策的介绍[J]. 中国新药杂志,2014,23(18):2096-2100.

  [10]萧惠来. FDA 对生物类似药临床药理学生物相似性研究的要求[J]. 药物评价研究,2017,40(5):586-592.

  [14]白玉,王海学,谢松梅,等. 《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)有关情况介绍[J]. 中国新药杂志,2015,24(20):2308-2311.

  [15]陈永法,王翠玲,伍琳. 美国生物类似药研发与上市制度及对我国的启示[J]. 中国医药工业杂志,2016,47(10):1333-1338.

  [16]吉倩筠, 陈永法. 美国生物类似药注册监管对我国的启示[J].中国处方药,2016,15(10):19-21.

  作者:刘培英,黄文慧,田少雷(国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心)